Logo van Pfisae, platform Farmaceutische interventie Samenwerkende apotheken Enschede.

Wat is PFISAE

PFISAE staat voor Platform Farmaceutische Interventie Samenwerkende Apotheken Enschede. PFISAE heeft als doel de farmacotherapie voor zover dat met apotheekgegevens mogelijk is te optimaliseren voor de patiënt. De arts is volgens PFISAE dan ook degene die over eventuele interventies kan oordelen. Het voordeel van PFISAE is dat de deelnemende apotheken gezamenlijk één brief sturen naar de huisarts met daarin alle patiënten die volgens de informatie een interventie nodig zouden hebben.
 
Logo van Pfisae, platform Farmaceutische interventie Samenwerkende apotheken Enschede.

Privacy PFISAE

In het geval dat een apotheek gegevens doorgeeft aan een voorschrijver, dan is speciale aandacht voor de privacybescherming van de patiënt van belang. Voordat de apotheek de gegevens van de patiënt aan de voorschrijver doorgeeft is er toestemming nodig van de patiënt in kwestie.
In het geval van farmaco-epidemiologische searches in het kader van farmaceutische patiëntenzorg behoeft deze toestemming niet bij iedere search vooraf aan iedere patiënt afzonderlijk te worden gevraagd. Wel is het noodzakelijk dat de patiëntenpopulatie van de apotheek regelmatig op de hoogte wordt gebracht over het feit, dat de patiëntengegevens voor dit zorginhoudelijke doel worden gebruikt. Dit gebeurt bijvoorbeeld door een lichtkrant, poster of bij de intake van een nieuwe patiënt. PFISAE maakt gebruik van dit laatste principe om de gegevens van de patiënt ten dienste te laten zijn voor de huisarts van de patiënt. PFISAE gebruikt farmaceutische patiëntengegevens dus puur voor zorg en een stukje onderzoek.
 
Logo van Pfisae, platform Farmaceutische interventie Samenwerkende apotheken Enschede.

EXTRA informatie over de PFISAE mailing Opiaten en Laxantia

Opiaten zijn nog altijd de meest effectieve pijnbestrijder. Het begon allemaal met ruw opium afkomstig van de papaverplant. In 1803 slaagde de jonge farmaceut Fredrich Wilhelm Sertürner erin om morfine te isoleren uit opium. Het duurde echter tot rond 1860 dat morfine echt populair werd in de geneeskunde, dit kwam mede door de uitvinding van de injectienaald. Hierdoor werkte de morfine veel sneller dan het oraal ingenomen morfine. In de Amerikaanse burgeroorlog (1860-1863) vond morfine dan ook gretig aftrek voor 'soldatenziekte'. Maar hoe werkt morfine eigenlijk?
 
Normaal komt er in het lichaam geen morfine voor. De functie van de morfine wordt waargenomen door de endogene enkefalines (in het hoofd), endorfines (samenvoeging endogeen morfine) en dynorfines (Grieks: 'dynos' betekent 'krachtig'). Deze endogene stoffen werden later gevonden dan morfine. Morfine kan aangrijpen op 3 verschillende receptoren de respectievelijk genaamd m (mu)  k (kappa), d (delta). Deze 3 receptoren hebben alle drie een verschillende bindingssterkte van morfine. Binding van morfine aan deze receptoren leidt ertoe dat de cellen minder actief worden, dit komt voornamelijk doordat na binding van morfine minder calcium in de cel vrijkomt (calcium is nodig voor vele celprocessen). Daarbij wordt na morfine binding de cel negatiever geladen, waardoor deze moeilijker te activeren is of activiteit verliest. Door de plaats van de morfine receptoren op de pijnzenuwen zijn ze dus in staat de zenuw minder te laten 'vuren'.
 
De pijntransductie in het lichaam vindt grofweg plaats over 2 soorten zenuwbanen. De eerste is de Ad-vezels, dit zijn snelle zenuwbanen voorzien van myeline schede. De tweede zijn de C vezels, dit zijn langzame zenuwbanen (ongemyeliniseerd) en deze geven vooral mechanische, chemische of thermische stimuli door. De neurotransmitter van de C-vezel is ook o.a. substance P met de P van pepper en iedereen weet hoe peper in ogen of op huid voelt.
Deze zenuwbanen zijn verbonden met synapsen, waar het signaal van de ene naar de andere zenuwbaan gaat. Morfine receptoren zijn o.a. gelocaliseerd voor (pre-synaptisch) en na (post-synaptisch) deze overgangen en remmen hier de pijnprikkels. Dit remmen van  pijnprikkels geeft door een nog niet volledig begrepen mechanisme meer serotonine en noradrenaline in het CZS vooral bij spinaal of epiduraal gebruik. Indien jeuk voorkomt na morfine toediening wordt dit vaak toegeschreven aan serotonine, het kan dan ook worden behandeld met een serotonine-antagonist  als ondansetron (Zofran).
 
Het darmkanaal heeft fysiologisch gezien een apart zenuwstelseltje om de darmcontracties te reguleren. Termen die u in de literatuur wel tegen kunt komen als plexus van Auerbach en plexus van Meisner. Deze zenuwknopen reguleren respectievelijk de lengtespieren en de kringspieren van de darm. In deze zenuwknopen zijn echter ook morfinereceptoren aanwezig, die zoals boven al gezegd de activiteit kunnen onderdrukken. De darm zal minder bewegelijk zijn. Normaal, kan bij obstipatie een stimulus worden gegeven in de vorm van een bulklaxans, want meer rek zorgt voor meer contractie. In het geval dat morfine wordt gegeven, werkt dit systeem niet meer omdat de zenuwbanen 'geremd' zijn. Het geven van een bulk laxans is zelfs gevaarlijk en kan een ileus veroorzaken. Door gebrek aan motiliteit in de darm is er ook meer tijd om vocht te onttrekken aan de darminhoud, wat ook beter gebeurt. De darm moet met minder beweging dus een stevigere massa verplaatsen. Dit heeft obstipatie tot gevolg.
Een oplossing om dit te voorkomen is het geven van een osmotisch laxans als lactulose of macrogolen. Het geven van contact laxantia is vanwege de hierboven beschreven minder actieve zenuwknopen niet aan te raden, toch zijn ze in acute gevallen wel effectief.
Vragen of op en aanmerkingen over deze tekst kunt u mailen naar info@pfisae.nl (zie link hieronder).

Overzicht osmotische laxantia.

Literatuur

  1. Holtzman et al; Pain Control with Opioid Analgetics; Human pharmacology 3rd edition, Chapter 30 blz. 395-408
  2. Delhaas, van Ree; Hoofdstuk 19 Opioiden ;Algemene Farmacotherapie 7e editie blz. 309-331
  3. Borgeat A, Stirnemann HR; Ondansetron is effective to treat spinal or epidural morphine-induced pruritus; Anesthesiology (United States), Feb 1999, 90(2) p432-6
 
Logo van Pfisae, platform Farmaceutische interventie Samenwerkende apotheken Enschede.

Inleiding

Eind september 2004 werd de farmaceutische wereld verrast met het uit de handel halen van
Vioxx® (rofecoxib).
Uit de APPROVE studie bleek dat rofecoxib in vergelijking met placebo, een verdubbeling van het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen gaf.
Na het uit de handel halen van Vioxx®, heeft de EMEA (European Medicines Agency) de balans werkzaamheid/ bijwerkingen van COX-2-remmers herbeoordeeld.
Op basis van deze herbeoordeling heeft de CPMP besloten dat de balans van werkzaamheid en bijwerkingen van deze middelen positief blijft.
Wel is op enkele punten de productformatie van COX-2-remmers aangescherpt.
Er is een waarschuwing opgenomen dat voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van COX-2-remmers bij patiënten met een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten of die een lage dosis acetylsalicylzuur gebruiken als profylaxe na een doorgemaakt cardiovasculaire of cerebrovasculaire events.

Op dit moment hebben met name de COX-2-remmers celecoxib(Celebrex®), valdecoxib (Bextra®) en parecoxib (Dynastat®) de aandacht, maar waarschijnlijk speelt dit probleem bij alle COX-2-remmers.
Daarnaast is ook het NSAID naproxen in opspraak gekomen.
Hieronder staat vermeld hoe men tot deze conclusies is gekomen en wat de achterliggende gedachte is achter de terughoudendheid met de coxibs.
Daarnaast gaan we in op de mogelijke alternatieven die er zijn voor de risico patienten.

Achtergrondinformatie

Celecoxib
In de Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) studie waarin patiënten celecoxib 400 of 800 mg per dag kregen, bleek dat patiënten een verhoogd relatief risico op cardiovasculaire voorvallen hadden van respectievelijk 2,5 (400 mg) en 3,4 (800 mg) maal.
Vertaald naar absoluut risico betekent dit dat gedurende de 3 jaar studie, in de placebogroep bij 6 van de 679 (0.9%) patiënten een cardiovasculair voorval werd waargenomen.
In de celecoxibgroep 400 mg en celecoxibgroep 800 mg zijn deze getallen respectievelijk 15/685 (2.2%) en 20/671 (3,0%).

Naar aanleiding van deze resultaten is de APC-studie opgeschort.
Met het opschorten van deze studie is ook een andere studie, de PreSCAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps) waarin een deel van de patiënten behandeld werd met 400 mg celecoxib per dag, opgeschort.
De waarnemingen uit deze studie bevestigen overigens niet de APC waarnemingen.
Tijdens de 3 jaar studieperiode kreeg 1.8% (11/628) een cardiovasculair voorval in de placebogroep; in de celecoxibgroep was dit 1.7% (16/933).
Er is dus één studie waarin wel cardiovasculaire voorvallen van celecoxib zijn waargenomen en één studie waarin dit niet waargegenomen.
Het is nog niet duidelijk waarom beide studies een verschil in waarneming geven, dit zal eerst verder moeten worden uitgezocht.
Op de site van CBG zijn FAQ mbt celecoxib en COX-2-remmers in het algemeen opgenomen.

Advies

Conform de productinformatie van COX-2-remmers is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van celecoxib bij patiënten met een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten of die een lage dosis acetylsalicylzuur gebruiken als profylaxe na een doorgemaakt cardiovasculaire of cerebrovasculaire voorvallen.
Er is op dit moment geen sprake van acuut gevaar voor de patiënt. Bij patiënten bekend met een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten moet de balans werking-bijwerking opnieuw worden afgewogen.
Valdecoxib (Bextra®) en parecoxib (Dynastat®)
Ook bij andere COX-2-remmers, waaronder valdecoxib (Bextra®) en parecoxib (Dynastat®) worden kanttekeningen bij de veiligheid geplaatst. Parecoxib is een prodrug van valdecoxib.
In twee studies, waarin parecoxib en valdecoxib onderzocht zijn voor de behandeling van pijn na coronaire bypass operaties, is een verhoogd risico op cardiovasculaire trombo-embolische voorvallen waargenomen.
Dit verhoogde risico werd niet waargenomen bij placebo.
Tijdens gebruik bij algemene chirurgie werd geen verhoogd risico op cardiovasculaire voorvallen bij valdecoxib/parecoxib gebruik geconstateerd.
Gelijktijdig is ook nog een andere bijwerking van valdecoxib bekend gemaakt. Via post-marketing surveillance werden ernstige huidreacties gemeld, die in de meeste gevallen binnen 2 weken na start van de therapie van valdecoxib ontstonden.
Op de site van CBG zijn een 'geachte collega-brief Pfizer Bextra (& Dynastat)' en informatie van CBG te downloaden.

Advies

Evenals bij celecoxib, wordt geadviseerd om valdecoxib/ parecoxib niet voor te schrijven bij patiënten met een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten of die een lage dosis acetylsalicylzuur gebruiken als profylaxe bij patiënten met een doorgemaakt cardiovasculaire of cerebrovasculaire events.
Er is op dit moment geen sprake van acuut gevaar voor de patiënt.
Bij patiënten bekend met een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten moet de balans werking-bijwerking opnieuw worden afgewogen.
Daarnaast is het gebruik van valdecoxib en parecoxib door het CBG gecontra-indiceerd bij patiënten na een coronaire bypassoperatie.
Het advies is om de behandeling met parecoxib en valdecoxib te staken bij eerste tekenen van huiduitslag, beschadigingen van slijmvliezen of andere tekenen van overgevoeligheidsreacties.
Naproxen
Ook naproxen ligt onder vuur.
Na het bekend worden van de resultaten van de APC studie, is de ADAPT (Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) studie opgeschort.
In deze studie (2400 patiënten) werden een celecoxibgroep (2 dd 400 mg) en een naproxengroep (2 dd 220 mg) vergeleken met een placebogroep. In de celecoxibgroep werd geen significante verhoging van risico op cardiovasculaire events waargenomen. In de naproxengroep werd wel een verhoging van cardiovasculaire en cerebrovasculaire events ten opzichte van placebo waargenomen.

Er moet worden opgemerkt dat de studiegroep patiënten betrof van 70 jaar of ouder.
Verder is er maar beperkte informatie over deze studie en de resultaten.
Eerder gepubliceerde studies met naproxen, waarin gekeken is naar het risico van cardiovasculaire events, laten overigens geen significante verhoging van dit risico zien ondanks de hogere dosering (2 dd 500 mg) naproxen [1, 2]. En verder mag het opmerkelijk worden genoemd dat deze bijwerking, van een geneesmiddel dat al zo lang op de markt is en door vele mensen is geslikt, nu pas bekend wordt.

Advies

Vanwege de beperkte en conflicterende informatie wordt het voorlopig niet noodzakelijk geacht om patiënten die naproxen gebruiken over te zetten op een andere NSAID.

Mogelijk werkingsmechanisme

De NSAID's remmen het enzym cylcooxygenase (COX) waardoor de prostaglandinesynthese wordt geremd. De lagere prostaglandinespiegels zijn verantwoordelijk voor de vermindering van pijn, koorts en ontstekingsreacties, maar ook voor bijwerkingen.

Het cyclo-oxygenase kent ten minste twee isovormen, COX-1 en COX-2.
COX-1 is een constitutioneel iso-enzym dat in fysiologische omstandigheden permanent aanwezig is in verschillende weefsels en organen, zoals trombocyten, nieren, en de mucosa van het maagdarmkanaal. COX-1 bevordert de vorming van prostaglandines met vooral een regulerende en beschermende werking, zoals het reguleren van de doorbloeding van organen (nier, maagmucosa) en de neiging tot trombocytenaggregatie.
COX-2 is een induceerbaar iso-enzym dat in veel weefsels alleen tot expressie wordt gebracht bij ontstekingsprocessen.

Met remming van COX-2 wordt tevens de productie van de prostacycline in de vaatwand geremd, waardoor trombocytenaggregatie eerder kan optreden.
NSAID's zouden een gewenst effect (ontstekingsremming en pijnstilling) hebben door remming van COX-2, en ongewenste effecten door remming van COX-1.
Het lijkt erop dat teveel remming van het COX-2 leidt tot een verhoging van cardiovasculaire events.
Aan de andere kant moet men er ook rekening mee houden dat alle NSAID's kunnen leiden tot vochtophoping met uiteindelijk een grotere belasting voor het hart met alle gevolgen van dien.
Langzamerhand zullen er steeds meer onderzoeken komen die de veiligheid van nieuwe(coxibs) en (oude) NSAID's onder de loep nemen.

Alternatieven

Als alternatief voor de coxibs adviseren wij volgens de CBO-consensus maagschade bij NSAID's :
  •  klassiek NSAID + hooggedoseerde H2 antagonist (diclofenac+ranitidine).
  •  klassiek NSAID + protonpompremmer.
  •  diclofenac + misoprostol (arthrotec).
Hierbij moet wel worden opgemerkt dat alleen arthrotec 50 voldoende misoprostol bevat om de maagschade van diclofenac te compenseren. De arthrotec 75 bevat volgens de CBO-consensus te weinig misoprostol.

Wij raden niet aan ibuprofen als vervanger voor te schrijven bij patiënten die naast een salicylaat als thrombocytenaggregatieremer ook een pijnstiller nodig hebben. In vitro is aangetoont dat ibuprofen de anti-aggregerende werking van het salicylaat tegen gaat.
Ibuprofen gaat de acetylering van het serine residue van cyclooxygenase door acetylsalicylzuur tegen. Door de acetylering van het serine residu wordt de productie van tromboxaan A2 irreversibel geremd. Tromboxaan A2 speelt een belangrijke rol in de plaatjes aggregatie. Simpel gezegd: geen tromboxaan A2, geen plaatjes aggregatie.

De onderzoeken stelden dat ibuprofen in combinatie met acetylsalicylzuur het gunstige effect op de plaatjes aggregatie te niet zou doen doordat ibuprofen de plaats van werking van het acetylsalicylzuur inneemt.
Het is echter zo dat er nog geen klinisch relevant bewijs is geleverd voor dit probleem. Slechts de tromboxaan A2 is als bewijs aangedragen voor het effect. Het staat echter helemaal nog niet vast of het effect van acetylsalicylzuur geheel ten bate komt aan het tromboxaan A2. De interactie is echter eenvoudig te voorkomen.

 

Literatuur

  1. Ray W, Stein CM, Hall K, Daugherty JR, Griffin MR. Non-steroidal anti-inflammatory drygs ans risk of serious coronary heart disease: on oberservational cohort study. Lancet 2002;359: 118-23.
  2. Bombardier C, Laine L, Reicin A et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520-28.
  3. Cleland JGF. No reduction in cardiovascular risk with NSAIDs- including aspirin? Lancet 2002;359:92-3. Website KNMP

 

Bronvermelding

  • De tekst is vrijwel integraal overgenomen van de website van het Wetenschappelijk Instituut Nederlandse Apothekers (website:www.winap.nl).
 
Logo van Pfisae, platform Farmaceutische interventie Samenwerkende apotheken Enschede.

Meta-analyse atenolol

Eind 2004 verscheen er in de Lancet een onderzoek dat veel stof deed opwaaien in de medische wereld.
Eén van de standaarden in geneesmiddelen onderzoek, atenolol, bleek nauwelijks effect te hebben op harde eindpunten.1)

De onderzoeker Carlberg, had in eerder onderzoek losartan vergeleken met atenolol.
Atenolol bleek hier slecht te presteren op harde eindpunten, wat Carlberg op het idee bracht
"de standaard" atenolol eens goed te onderzoeken.
Eerst werden alle studies en informatie over en met atenolol verzameld en beoordeeld op
bruikbaarheid.
Hiervoor werden Cochrane, Medline en relevante boeken geraadpleegd en persoonlijk contact gezocht met andere onderzoekers die naam hebben gemaakt in het onderzoek naar hypertensie.

In het onderzoek werden gerandomiseerde onderzoeken die het effect van atenolol op morbiditeit en mortaliteit onderzochten bij patiënten met hypertensie opgenomen.
Er werden vier studies gevonden die atenolol vergeleken met placebo, en vijf studies die atenolol vergeleken met andere antihypertensieve medicatie.
Ondanks de grote verschillen in bloeddrukverlaging tussen atenolol en placebo werd geen verschil gevonden in de totale mortaliteit (RR 1,01; 95%-BI 0,89-1,15), cardiovasculaire mortaliteit
(RR 0,99; 95%-BI 0,83-1,18), of hartinfacten(RR 0,99; 95%-BI 0,83-1,19) tussen beide groepen in
de vier studies, die bestond uit 6825 patiënten met een follow up van 4,6 jaar.

Alleen het risico op beroerte leek lager te zijn in de atenolol groep, maar ook dit verschil was niet significant (RR 0,85; 95%-BI 0,72-1,01).
Als atenolol wordt vergeleken met andere antihypertensieve geneesmiddelen werden er geen
grote verschillen in bloeddrukdaling gezien (17671 patiënten follow up 4,6 jaar).

De meta-analyse van de onderzoeker liet echter een significant hogere mortaliteit zien bij de
behandeling met atenolol in vergelijking met de andere antihypertensiva
(RR 1,13; 95%-BI 1,02-1,25).
Het onderzoek liet een hogere cardiovasculaire sterfte zien (RR 1,16; 95%-BI 1,00-1,34).
Ook beroertes bleken bij atenolol vaker voor te komen(RR 1,30; 95%-BI 1,12-1,50).
De frequentie van het aantal hartaanvallen was niet vermeerderd bij gebruik van atenolol
(RR 1,04; 95%-BI 0,89-1,20).

De conclusie die uit dit onderzoek kan worden getrokken, is dat atenolol wel werkt voor het korte termijn effect bloeddrukdaling, maar dat het op de lange termijn geen effect heeft op mortaliteit en
morbiditeit. En dat is natuurlijk wel het doel van de behandeling.


Advies : atenolol vervangen door metoprolol

De NHG heeft naar aanleiding van deze meta-analyse het advies gegeven als een bètablokker is geïndiceerd voor metoprolol te kiezen en patiënten die reeds atenolol gebruiken over te zetten
op metoprolol.
Een mogelijk mechanisme voor de slechte resultaten van atenolol en de veel betere resultaten
van metoprolol zou te vinden kunnen zijn in het verschil in lipofiliteit tussen beide stoffen.
Atenolol is een relatief hydrofiele b-blokker door deze hydrofiliteit is atenolol veel slechter
in staat om de b-receptoren in de membranen van de weefsels te bereiken. Metoprolol, dat
relatief lipofiel is, kan door deze eigenschap beter doordringen in de lipofiele membranen van
de doelweefels en kan op deze manier de b-receptoren goed bereiken.

Nadeel van het lipofiele metoprolol is dat het beter zou kunnen doordringen in het centrale zenuwstelsel, wat meer bijwerkingen met zich mee zou kunnen brengen.
In het algemeen kan atenolol door metoprolol worden vervangen door de dosis atenolol met 2 te vermenigvuldigen. Bij een omzetting moet wel rekening worden gehouden met het metabolisme
van metoprolol.

Atenolol wordt door de nieren geëlimineerd; metoprolol wordt voor 95% in de lever gemetaboliseerd, door het CYP2D6 enzym. Een enzym dat tegenwoordig veel in de wetenschap wordt bekeken, omdat in het genotype van dit enzym de oplossing kan worden gevonden voor de onwerkzaamheid
van veel antipsychotica. Zo zijn er mensen met een disfunctioneel CYP2D6, een extra snel CYP2D6
en natuurlijk mensen met een normaal CYP2D6.
Bij normale doseringen van veel antispychotica kan dit respectievelijk leiden tot vergiftigings - verschijnselen, onderdosering en een goede dosering. 1) 5)

7-10 % van de westerse bevolking heeft een lage metabole klaring voor metoprolol vanwege een verminderde of geen activiteit van het CYP2D6-enzym. Bij deze patiënten moet naar verhouding minder metoprolol worden gedoseerd om extra bijwerkingen te voorkomen.

De NHG hanteert het volgende overzetschema: 4)
"Metoprolol wordt bij orale inname voor een deel onmiddellijk door de lever gemetaboliseerd (first pass effect) en de halfwaardetijd van metoprolol is geringer dan die van atenolol.
Voor een gelijke effectiviteit moet atenolol worden vervangen door een ongeveer tweemaal zo grote hoeveelheid metoprolol, waarbij het gebruik van een metoprolol(fumaraat) met vertraagde afgifte ('retard', 'OROS' of 'ZOC') de voorkeur heeft.
Indien geen vertraagde afgifte variant beschikbaar is, kan 2 maal daags gedoseerd worden.

Wij adviseren het volgende overzetschema:
25 mg atenolol vervangen door 2 dd 1 halve tablet van 50 mg metoprolol
((of 47,5 mg metoprolol(succinaat) 'ZOC').
50 mg atenolol vervangen door 95 mg metoprolol (fumaraat of -succinaat)
100 mg atenolol vervangen door 190 mg metoprolol (fumaraat of -succunaat).

Voorzichtigheid bij het overzetten is geboden bij patiënten die bekend zijn met een verminderde leverfunctie. Geadviseerd wordt bij hen met een lagere dosering van metoprolol te beginnen."


Bronvermelding

  1. Carlberg B, Samuelsson O, Hjalmar Lindholm L. "Atenolol in hypertension: is it a wise choice?"
    Lancet 2004;364:1684-9
  2. Hamelin BA, Bouayad A, Methot J, Jobin J, Desgagnes P, Poirier P, Allaire J, Dumesnil J, Turgeon J. "Significant interaction between the nonprescription antihistamine diphenhydramine and the CYP2D6
    substrate metoprolol in healthy men with high or low CYP2D6 activity."
    Clin Pharmacol Ther 2000;67(5):466-77
  3. Klungel OH, Grobbee DE, de Boer A. "Het onderbouwd voorschrijven van antihypertensiva bij hypertensie." GeBu 2005;39(2):13-24
  4. NHG-advies "Indicatie voor een beta-blokker? Kies metoprolol."
    website NHG, dd.14-1-2005
  5. Herder AJ, Mulder H, Wilmink FW, Groenewold OG, Egberts ACG.
    "Gericht zoeken naar inadequate doseringen. CYP2D6-genotype en plasmaconcentraties van
    antidepressiva en antipsychotica."
    Pharmaceutisch Weekblad nr. 47, jaargang 2004, blz 1561
 
Logo van Pfisae, platform Farmaceutische interventie Samenwerkende apotheken Enschede.

De behandeling van astma (copd)

Een belangwekkend en prominent onderzoek in Europa (AIRE) heeft aangetoond dat hoewel astmapati‘nten zeer tevreden zijn over hun behandeling, deze pati‘nten allesbehalve optimaal ingesteld zijn.
Nederland scoorde niet beter dan de andere landen in Europa.
Corticostero•den worden door maar 26% van de pati‘nten gebruikt, terwijl volgens de richtlijnen iedereen met persisterende astma een corticostero•d zou moeten krijgen en dat betreft meer dan de helft van de pati‘nten.

De behandeling van astma staat in een duidelijk stappenschema vermeld in het Farmaco- therapeutisch kompas.
In de praktijk blijkt echter dat veel mensen de voorgeschreven medicatie niet goed gebruiken door een verkeerde inhalatie techniek of dat de patiënt onvoldoende op de hoogte is van het belang van corticosteroïd gebruik, waardoor de compliance beperkt is.

Gevolg hiervan is een overgebruik van kortwerkende luchtwegverwijders - van deze middelen merkt men immers het effect gelijk. Op de lange termijn geeft de onderbehandeling echter een grotere kans op meer ernstige luchtwegaandoeningen zoals longontsteking.


PFISAE moet de situatie voor Enschede nog in kaart brengen, maar op het eerste gezicht doet Enschede het goed.
Om de behandeling nog beter te krijgen heeft PFISAE in december 2005 een mailing de deur uit gedaan aan de artsen in Enschede.
De artsen kregen hebben een lijst gekregen met daarop de pati‘nten die mogelijk een aanpassing in hun therapie nodig hebben.
Belangrijke aandachtspunten waren het gebruik van B-agonisten bij ouderen - die wellicht meer baat hebben bij een anticholinergicum - en het ondergebruik van corticosteroiden bij astma pati‘nten.
Op deze manier willen de deelnemende apotheken van PFISAEÊ samen met de huisartsen bijdragen aan de optimale therapie voor de indivuele patiënt.

 

Bronvermelding

De achtergronden van de PFISAE mailing zijn te vinden in onderstaande links:

- Interview met Prof Rabe over de onderbehandeling van astma pati‘nten.
- Medicamenteuze therapie bij astma.

 
 
Logo van Pfisae, platform Farmaceutische interventie Samenwerkende apotheken Enschede.

Statines door de jaren.

Bij de behandeling van hart en vaatziektes neemt de behandeling van statines tegenwoordig een belangrijke plaats in. Statines hebben bij de artheriosclerotische ziektes vrijwel alle klasses van medicijnen voorbij gestreefd als het gaat om de reductie van cardiovasculaire dood, hartaanvallen en herseninfarcten.

Ongeveer 10 jaar geleden werd de effectiviteit van de statines als eerste bewezen in de 4S studie (Scandinavian Simvastatin Survival Study), een studie die het bewijs liet zien dat simvastatine een meerwaarde had boven placebo in het verbeteren van de overleving.

In 1996 werden de statines al wondermiddelen genoemd en werd er al wat gesproken over onder- gebruik van de statines.
In 2002 kwam de Heart Protection Studie. Deze studie bevestigde nogmaals de voordelen van de statines, maar riep ook een paar nieuwe vragen op.
De HPS studie liet zien dat een reductie van het LDL - cholesterol met 1,03 mol per liter een reductie van 25 % gaf in de incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen.
Opmerkelijk was ook dat de mensen met een normaal LDL - cholesterol (2.59 mmol/liter) even veel baat hadden bij de statine therapie als de mensen die een hoog LDL- gehalte hadden.
Deze verbazingwekkende uitkomst liet het onderzoek niet koud. Was LDL wel de enige risicofactor of waren er nog meerdere?

Deze nieuwe nog nauwelijks onderzochte eigenschappen van statines worden in de literatuur de 'pleiotrope' effecten van statines genoemd.
Deze term is voor het aparte en ogenschijnlijk niet met LDL - gerelateerde positieve effect van statines. Van deze pleiotrope eigenschappen komt in de literatuur steeds meer informatie beschikbaar.

Voorbeelden van aandoeningen die misschien ook baat bij hebben bij statines zijn:
Multiple sclerose, neurodegeneratieve ziektes zoals Alzheimer en niet-ischemische cardiomyopathie.
Er zijn zelfs aanwijzingen dat statines een reductie geven in de incidentie van bepaalde soorten kanker.

Natuurlijk is er voor bovenstaande 'voordelen van statines' nog veel meer bewijs nodig, maar het is in ieder geval wel duidelijk dat het effect van statines niet alleen komt door het verlagen van het LDL - cholesterol. Voor het overgrote deel wordt er gesproken over een algemeen anti-inflammatoir effect van statines.

Ongeveer alles wat we wisten van de effecten van statines kwam uit 2 placebo gecontroleerde onderzoeken, totdat twee vergelijkende statine onderzoeken werden gepresenteerd.
In de REVERSAL studie (Reversing Artheriosclerosis with Aggrasive Lipid Lowering Trial) vergeleek Nissen et al. pravastatine (40mg) met atorvastatine (80 mg) om na te gaan in welke mate de progressie van een artheriosclerotische ziekte kon worden geremd.
Dit gebeurde dmv intravasculaire ultrasonografie.
Gedurende 18 maanden van de behandeling van in totaal 502 patiënten met een stabiele coronaire hartziekte, kwam uit het onderzoek dat atorvastatine superieur was t.o.v. pravastatine in termen van stoppen van de progressie van de artheriosclerose.

Als oorzaak werd genoemd dat dit kwam door de sterkere LDL- daling van atorvastaine en dit stond dan ook weer groot vermeld op de mailings die bij u op de praktijk deurmat vielen, maar alweer werd duidelijk dat LDL alleen niet alleen de oorzaak kan zijn van het verschil in effectiviteit.
Alhoewel de REVERSAL studie niet was ingericht om klinische eindpunten aan te tonen, kreeg de studie wel veel aandacht omdat uit deze studie bleek dat lipiden verlaging de juiste weg is.

De volgende stap was de PROVE-IT studie (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy). Deze studie vergeleek nogmaals 80 mg atorvastatine met 40 mg pravastatine, maar dan op klinische uitkomsten.
In 4162 patiënten met acuut coronair syndroom die gemiddeld 24 maanden werden gevolgd, bleek weer atorvastatine superieur ten op zichte van pravastatine, maar nu op het harde eindpunt een reductie van 16% in grote cardiovasculaire events.
Het voordeel van atorvastatine t.o.v. pravastatine was al binnen 30 dagen merkbaar en was aanwezig in alle onderzochte sub groepen.
Mortaliteit van alle oorzaken was met 28% gereduceerd t.o.v. pravastatine, met uitzondering van beroertes, hierbij waren de verschillen tussen atorvastatine en pravastatine niet significant.

De Heart Protection Study uit 2003 (HPS) liet de effectiviteit van simvastatine 40 mg zien bij patiënten met Hart en Vaatziekten, ongeacht de initiële hoogte van het cholesterol gehalte.

De CARDS study liet zien dat gebruik van atorvastatine in vergelijking met placebo bij diabetes patiënten een significante vermindering gaf in het aantal events (plotse hartdood, niet dodelijk hartinfarct, coronaire aandoeningen of beroertes).
Er moesten 32 diabeten worden behandeld om 1 event te voorkomen. Het is dus belangrijk een statine te overwegen bij een diabeet, gezien de aanzienlijke risico reductie.
Het NHG raadt ook aan om alle diabeten een statine te geven.

De streefwaardes gaan naar een steeds lager niveau. De oude vuistregel 5-3-2-1, oftewel totaal cholesterol lager dan 5, LDL lager dan 3, triglyceriden lager 2 en HDL hoger dan 1, worden de laatste jaren steeds meer verlaagd.
Bij risico patiënten moet het LDL cholesterol onder de 2,5 liggen.
Het is vaak de marketing van de fabrikanten die bepaald welke cholesterol parameter veranderd moet worden. Hierbij zijn de pijlen meestal gericht op het laten dalen van het LDL- cholesterol en het laten stijgen van het HDL- cholesterol.

 
 
Logo van Pfisae, platform Farmaceutische interventie Samenwerkende apotheken Enschede.

Orale anticonceptie, cq. de anticonceptiepil

De anticonceptiepil is sinds zijn introductie in de jaren vijftig door miljoenen vrouwen gebruikt als voorbehoedsmiddel, voor cyclusbeheersing en ter bestrijding van overgangssymptomen.
De anticonceptiepil werd zeer veilig geacht en zou bovendien beschermen tegen hart- en vaatziekten. Dit is de laatste jaren achterhaald, er is juist een verhoogde kans op hart- en vaatziekten, zeker op latere leeftijd en bij langdurig gebruik. Dit is vooral van betekenis bij vrouwen die roken.

Vruchtbaarheid bij 50

Vruchtbaarheid neemt af met de leeftijd en de menopauze markeert het definitieve einde van de vruchtbaarheid.
In de praktijk blijkt de vruchtbaarheid al vele jaren eerder een feit te zijn. Observationele studies laten zien dat de gemiddelde leeftijd waarop het laatst gebaard wordt tien jaar voor de menopauze ligt. Dit wordt in de praktijk bevestigd: zelfs met inzet van alle hulpmiddelen is de kans op een zwangerschap tien jaar voor de menopauze miniem. Alleen donorcellen kunnen nog een zwangerschap bewerkstelligen.
De gemiddelde menopauze leeftijd in Nederland is 51 jaar. Op 56 jarige leeftijd menstrueert nog slechts 10%.
De conclusie is dan ook dat het risico om spontaan zwanger te worden op de leeftijd van 50 vrijwel nul is.

Overgangssymptomen

Bij overgangssymptomen heeft hormoonsuppletietherapie de voorkeur boven de anticonceptiepil, daar de eerste een lagere dosis estradiol bevat en daarmee een lager risico op trombose en hart- en vaatziekten.
Dat een risico nog wel aanwezig is bleek uit de Million Woman studie, welke een verhoogd risico op borstkanker aantoonde. De NHG adviseert daarom het gebruik van deze therapie elk half jaar te evalueren.

Wanneer stoppen met de OAC, wanneer kiezen voor HRT?

Uit bovenstaande mag blijken dat bij een leeftijd boven 50 gestopt kan worden met de anticonceptiepil.
Bij een leeftijd tot 50 jaar hanteert de Nederlandse Vereniging voor Gyneacologen het criterium of er opvliegers zijn in de stopweek. Een bepaling van de FSH en E2 kunnen de overgang aantonen, waarop het gebruik van OAC kan worden gestaakt.
Bij overgangsklachten kan gekozen worden voor hormoonsuppletietherapie met cyclisch protestageen indien pre of perimenopauzaal, continu progestageen indien de vrouw postmenopauzaal is. Het gebruik hiervan dient elk half jaar te worden geëvalueerd (NHG).

Oestrogeen-progestageen therapie, cyclisch

Oraal

  • Climene 28, dragees, 2 mg estradiolvaleraat en 2 mg estradiolvaleraat/1 mg cyproteronacetaat, 1 x daags 1 dragee
  • Cyclocur, dragees, 2 mg estradiolvaleraat en 2 mg estradiolvaleraat/0,5 mg norgestrel, 1 x daags 1 dragee
  • Femoston, tabletten, 1 of 2 mg gemicroniseerd estradiol en 1 of 2 mg gemicroniseerd estradiol/10 mg dydrogesteron, 1 x daags 1 dragee
  • Trisequens, tabletten, 2 (4) mg gemicroniseerd estradiol en 2 (4) mg gemicroniseerd estradiol/1 mg norethisteronacetaat en 1 mg gemicroniseerd estradiol, 1 x daags 1 dragee

Transdermaal (pleister)

  • Estracomb TTS, pleisters 4 mg estradiol, pleisters 10 mg estradiol/30 mg norethisteronacetaat, 2 pleisters per week

 

Oestrogeen-progestageen therapie, continue

Oraal

  • Activelle, tabletten, 1 mg gemicroniseerd estradiol/0,5 mg norethisteronacetaat, 1 x daags 1 tablet
  • Kliogest, tabletten, 2 mg gemicroniseerd estradiol/1 mg norethisteronacetaat, 1 x daags 1 tablet
  • Femoston Continue 1/5, tabletten, 1 mg gemicroniseerd estradiol/5 mg didrogesteron, 1 x daags 1 tablet
  • Angeliq, tabletten, 1 mg gemicroniseerd estradiol/2 mg drospirenon, 1 x daags 1 tablet

 

 

Literatuur

  1. Velde ER te, Dorland M, Broekmans FJ. Age at menopause as a marker of reproductive age. Maturitas 1998;30:119-25.
  2. Frank O, Biancha PG, Campana A. The end of fecundity: age, fecundity and fecundability in women. J Biosoc Sci 1994;26:349-68.
  3. Gindoff PR, Jewelewicz R. Reproductive potential in the older woman. Fertil Steril 1986;46:989-1001.
  4. Dew JE, Don RA, Hughes GJ, et al. The influence of advanced age on the outcome of assisted reproduction. J Assist Reprod Genet 1998;15:210-4.
  5. Brand PC. Age at menopauze. Utrecht: Thesis, 1978.
  6. Leo V de, Lanzetta D, Morgante G, et al. Inhibition of ovulation with transdermal estradiol and oral progestogens in perimenopausal women. Contraception 1997;55:239-43.
  7. Gebbie AE, Glasier A, Sweeting V. Incidence of ovulation in perimenopausal women before and during hormone replacement therapy. Contraception 1995;52:221-2.
  8. Castracane VD, Gimpel T, Goldzieher JW. When is it safe to switch from oral contraceptives to hormonal replacement therapy? Contraception 1995;52:371-6

 
 
Logo van Pfisae, platform Farmaceutische interventie Samenwerkende apotheken Enschede.

Interactie Statines met Colchicine

Geachte arts,

 

Met betrekking tot de ongewenste combinatie van een statine met colchicine zoals vermeld in de PFISAE mailing willen wij u wijzen op onderstaande literatuur en case reports:

   
  1. Behandeling van jicht
    2.  
  2. Verhoogde kans op ernstige myopathie of rabdomyolyse
    3.  
  3. Richtlijnen diagnostiek
 

 

  •  | 
  • Interactie Statines met Colchicine
  •  | 
  • Contact